Op enkele dagen tijd verschenen twee studies die de deur open zetten voor een medicijn tegen autisme. Beide onderzoeken baseerden zich op toenemende genetische kennis van autismespectrumstoornis (ASS). Beide onderzoekteams denken reeds hardop aan medicatie die leidt tot betere sociale contacten.

Een brede waaier van anders werkende hersenen

Neuroscience News meldde 29 januari dat het verband tussen autisme en cognitieve beperking ontdekt werd. Autisme, Asperger enzovoort of autismespectrumstoornis (ASS) zoals het sedert enkele jaren heet, zijn een ontwikkelingsstoornis die zich uit in moeite hebben met sociale contacten. Het spectrum is een brede waaier van anders werkende hersenen die een aantal kenmerken gemeenschappelijk hebben.

Die waaier gaat van mentale handicap en volledige contactgestoordheid tot hoog intelligente personen met excentriek gedrag. ‘Autisme kan briljantie opleveren, maar evenzeer cognitieve moeilijkheden, hoe elk scenario uitdraait in het brein is niet duidelijk’, schreven de onderzoekers die ontdekten dat een klein fragment van een gen dergelijke impact heeft op het brein dat het gekoppeld kan worden aan de waaier van autismegevallen met mentale beperking.

Een deel van een gen cruciaal voor de ontwikkeling van het brein en de informatieverwerking zou de oorzaak zijn. Of beter gezegd het ontbreken van dat gensegment zorgt voor ander sociaal gedrag, leermoeilijkheden en geheugenbeperkingen die steevast in relatie gebracht worden met autismespectrumstoornis (ASS). De onderzoekers onder leiding van Benjamin Blencowe, professor moleculaire genetica aan het Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research, en Sabine Cordes, onderzoeker bij het Sinai Health System’s Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute (LTRI), identificeerden een kort gensegment en publiceerden dit onderzoek in het tijdschrift Molecular Cell.^[i]

Moeite met sociale interactie en communicatie

De afwezigheid van dit segment is voldoende om veranderd sociaal gedrag kenmerkend voor autisme in muizen te veroorzaken. Het veroorzaakt eveneens leer- en geheugenproblemen die typisch zijn voor een bepaald deel van de gevallen van autisme. Het onderzoek aan de universiteit van Toronto zocht naar een verklaring voor de ontwikkelingsstoornis die bekend staat als autismespectrumstoornis (ASS). Personen met ASS hebben moeite met sociale interactie en communicatie, dit zou komen door een andere ontwikkeling van het brein. De onderzoekers zeggen zelf dat dit kan leiden tot ‘superior mental ability’ of de noodzaak voor ‘full time care’. Waar op dat spectrum een persoon valt hangt van genen af, maar bij de meeste gevallen is de genetische oorzaak onbekend.

‘Het is heel belangrijk om het onderliggende mechanisme bij autisme te begrijpen, vooral bij de idiopathische vorm waarbij de oorzaak dus onbekend is’, zei hoofdauteur Thomas Gonatopoulos-Pournatzis uit het lab van Blencowe. ‘Niet enkel identificeerden we een nieuw mechanisme dat bijdraagt tot de stoornis, maar ons werk kan ook een meer rationale ontwikkeling van therapeutische strategieën opleveren.’

Microexonen

Hetzelfde team had eerder al het verband tussen gensegmenten genaamd microexonen in het brein en autisme ontdekt. Deze microexonen worden ofwel ingevoegd of weggelaten in de definitieve omzetting van gen naar eiwit. Tijdens de ontwikkeling van het brein kan dit dramatische effecten hebben. Hoe die microexonen bijdragen tot het autisme is echter niet helder. De ploeg pikte een specifiek microexon eruit (eIF4G) dat essentieel is voor de opbouw van eiwitten in een cel. Dit microexon bleek voornamelijk te ontbreken in de hersenen van personen met autisme. Om dit te testen kweekten Gonatopoulos-Pournatzis en het team van Cordes muizen zonder het eIF4G-microexon.

Deze muizen toonden een dermate gebrekkig sociaal gedrag, zoals het ontwijken van sociale interactie met andere muizen, en bewezen daarmee het verband tussen het eIFG4-microexon en zogenaamd autistische gedragingen. Tot hun verbazing bleken de muizen ook slecht te leren en te onthouden. ‘We hadden ons nooit kunnen inbeelden dat één enkel microexon zo’n belangrijke impact op sociaal gedrag en leren en onthouden zou hebben’, zei Gonatopoulos-Pournatzis.

Fragiele X-syndroom

Verdere analyse wees uit dat het microexon een deel van eIF4G encodeert dat het in verband laat brengen met het Fragiele X-syndroom dat een vorm van achterlijkheid is. Eén derde van die Fragiele X-syndroompatiënten heeft ook autisme. Het verband tussen beide diagnoses was dusver onbekend. Het overmatige aanmaken van eiwitten omwille van het ontbrekende gensegment blijkt nu de oorzaak.

Thomas Gonatopoulos-Pournatzis

Bovenste afbeelding zijn de neuronen in de hippocampus van een normale muis en eronder die van een muis zonder eIF4G. In deze laatste muizen onderbreken de hogere hoeveelheid eiwitten de hersengolven.

Teveel eiwitten of proteïnen aanmaken is niet goed en leidt tot onderbreking van de hersengolven noodzakelijk voor de synaptische plasticiteit en het opbouwen van geheugen. Dit bleek door opnames met electroden van muizenhersenen door de teams van Graham Collingridge (LTRI) en Melanie Woodin (de universiteit van Toronto).

De deur naar een therapeutische aanpak

De onderzoekers menen dat hun ontdekking een substantieel deel van de dusver nog niet genetische verklaarbare vormen van autisme met mentale handicap kan helpen verklaren. Ze opent ook de deur naar een therapeutische aanpak. Blencowe gelooft dat één mogelijkheid erin bestaat het splitsen van het eIF4G-microexon in de betrokken individu’s op te voeren. Dit kan met kleine moleculen om zo hun sociale en cognitieve beperkingen te verlichten.

Bijna gelijktijdig verscheen in Nature Neuroscience een post mortem studie van het Lieber Institute for Brain Development(LIBD) die aantoonde dat personen met ASS afwijkingen vertonen op celniveau die de productie van myeline beperken.^[ii] Die gebreken in een cel veroorzaken een vettige laag rond zenuwvezels (axonen) die een efficiënte communicatie door het brein mogelijk maken. Ook hier zouden experimentele medicijnen volgens Daniel R. Weinberger, arts en bedrijfsleider van het LIBD, tot een verlichting van de stoornis kunnen leiden.

Myelinisatie

De correctie van deze abnormaliteit in de cel die voor de vettige substantie op de zenuwbanen zorgt zou kunnen zorgen voor een normale communicatie en dus een normale myeline-productie. De productie van myeline is fundamenteel voor de vroege ontwikkeling van de hersenen. Voordien richtte het onderzoek naar de oorzaak van ASS zich vooral op problemen met neuronen (de belangrijkste cellen in de hersenen). Myelinisatie is het proces waarbij de witte stof rond de axon of zenuwvezel ontstaat. Die axonen zijn noodzakelijk voor de informatieoverdracht tussen de neuronen en dus het hele zenuwstelsel.

De nieuwe inzichten volgden uit het onderzoek naar het Pitt-Hopkins-syndroom, een zeldzame stoornis bekend voor het veroorzaken van ASS door mutaties in het gen TCF4. Door onderzoek op muizen en mensen met die genmutatie vond men de abnormaliteit die het functioneren verstoort van de cellen die de myelineproductie controleren. Deze cellen heten oligodendrocytes (OL).

Neurodiversiteit

Via ASS-muizen vond men steevast die afwijking. Bij het onderzoek van hersenweefsel van overleden personen met ASS (die niet aan Pitt Hopkins-syndroom leden en dus meer algemene vormen van ASS hadden) bleek dezelfde abnormaliteit waarneembaar: namelijk de OL-cellen die de myelineproductie beperken. Iets wat niet in de hersenen van patiënten zonder ASS gevonden wordt. Blijkbaar rijpen de OL-cellen onvoldoende. De variatie in myelinisatie zou ook het zeer ruime spectrum van ASS kunnen verklaren.

De oplossing bestaat dus in het opdrijven van de myelinisatie in de hersenen. Omdat myelinisatie een levenslang proces is, biedt dit mogelijkheden tot het ontwikkelen van medicijnen. Pas als dit bij ASS-muizen werkt, kan uiteraard gedacht worden aan klinisch onderzoek op mensen.

Beide onderzoeken geven een aanzet tot het zoeken van medicatie tegen autisme. Een pil tegen ASS zal uiteraard controversieel blijken, omdat veel normaal tot hoog begaafde ASS’ers het als neurodiversiteit beschouwen en dus een onderdeel van hun persoonlijkheid of identiteit. Dit neemt niet weg dat zelfs de zogenaamde high functioning autists soms zwaar geestelijk lijden door de reacties van de zogenaamde neurotypische mensen. Het autisme manifesteert zich immers enkel in gezelschap, want in hun eigen belevingswereld achter gesloten deur hebben ze geen last van ASS. De gebrekkige sociale interactie zorgt dus voor de meeste frustraties en gevoel van uitsluiting.

^[i] (Gonatopoulos-Pournatzis et al. 2020)

^[ii] (Phan et al. 2020)

Graham Collingridge

Een pil tegen autisme